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(1)対外授精胚移植の治療の概念
(IVF-ETへの入門編)
体外受精胚移植(IVF-ET)とは;
生殖補助技術Assisted Reproductive Technology(ART)に一括される不妊治療の中でも代表的な方法です。他にも,GIFT(配偶子卵管内移植)、PROST(前核期胚卵管内移植)などがありますが、現在では受精卵の培養技術の向上に伴い、IVF-ETが普及しています。 |
IVF-ET
In Vitro Fertilization-Embryo Transfer
体外受精 胚 移植 |
というように、IVF-ETは以下のような治療段階で成り立っています。
(1)卵巣刺激:受精可能な卵子を多数採取するための排卵誘発刺激
(2)採卵:成熟卵胞から卵子を採取。
(3)媒精:卵子と精子を試験管内(体外)で混合する。この結果、本来、体内(実際には卵管)で起こるはずの受精という現象が、体外で起こります。このため、体外受精といわれるのです。(この場合特に顕微授精と区別してconventional法と言います)
(4)胚移植媒精後分割した受精卵(胚)を子宮内にもどす。後述しますが、余剰胚の凍結による解凍ET、顕微授精ICSl)等の技術発展に伴い、治療も多様化しています。ご不明な点はその都度、担当医にお尋ね下さい。また、治療周期にはいると、自由診療(治療費全額自己負担)となります。あらゆる診療が自費になりますので、定期処方のあるかたは、月経開始以前に処方してもらっておいてください。特に点鼻薬は高価なので、予めチックしておいてください。選択する方法によって費用も異なります。ご不明な点はその都度、担当医にお尋ね下さい。尚、体外受精の実施にあたっては、日本産科婦人科学会の勧告(ガイドライン)に沿って実施しております。
(2)はじめてのIVF-ETの治療を受ける前に必要なこと
(1) 説明会への参加
外来では時間が限られています。多様化している治療に関して十分な説明をし、ご了解を頂くために、御主人が仕事を終えられてから来院可能な夜間に説明会を設けています。IVF-ETにおいてパートナー(ご主人)のご協力が重要となります。ご多忙のこと存じますが、必ず"御夫婦そろって御来院下さい。
(2)
月経2日目のホルモン(LH,FSH,プロラクチン)検査
脳下垂体から分泌されるプロラクチンが高いと、排卵、着床障害の一因となります。日中は正常値でも、夜間に高値を示す潜在住高プロラクチン血症という病態もあり、その有無を検査します。具体的には、TRHというホルモンを注射し、注射前、15分後、30分後に採血し、血中プロラクチンを測定します。(負荷試験)
また、同時に、脳下垂体より分泌され、卵巣の状態を示す指標となるLH,FSHも測定します。高プロラクチン血症、潜在住高プロラクチン血症と診断されたら、当分の間、テルロン、パーロデル等の治療薬の内服が必要となります。(妊娠して、超音波検査で赤ちゃんの心拍が確認されるまで内服していただきます。)
(3) 高温相の検査
(4)
高温相5日目:ホルモン検査
(5)
7日目：ホルモン検査／子宮内膜組織診
(必ず、ナプキンをご持参ください。)
9日目:ホルモン検査
高温相に卵巣から分泌されるプロゲステロンというホルモンを採血し、測定します。このホルモンが低値の場合、黄体機能不全という病態で、着床障害の原因となり、胚移植後の管理に注意を要します。高温相7日目には、子宮内膜組織診も施行します。高温相のホルモン環境に一致した内膜像であるかを、内膜の一部を採取し病理学的に調べます。内膜の発育不良を認めた場合は、着床障害の一因となるため、卵巣刺激や黄体補充標法の際に、入念なチェックが必要となります。 この7日目の検査は、子宮内におよびますので、後に出血することがあります。(ナプキンをご持参ください。) 感染予防のために、処方された抗生剤を3日間内服してください。検査後当日は、入浴は控えてください。
(6)
夫の検査
治療開始前に、パートナー(ご主人)も外来カルテを作っていただき、ホルモンの検査、感染症検査(B型肝炎、C型肝炎、梅毒、エイズ、ﾑ 自己負担で保険適応外です。)と精液検査を受けていただきます。男性因子の不妊症の場合、精液回収テスト、さらには泌尿器科受診を要することもあります。詳しくは、院長にお尋ねください。外来受診されたら、『月経2日目ホルモン検査』『高温相検査』『精液検査』等受付係りにお申し出下さい。
以上、(1)-(4)の4項目が完了すれば、準備完了です。
(3)IVF-ETの治療の実際
(1) 高温相の検査(7日目前後)
治療を希望される月経周期の直前の高温相の7日目前後に、外来を受診してください。超音波で卵巣が腫れていないか等確認し、異常がなければ、次の周期の治療法を決定します。
(2) 月経が開始したら
月経2日目に来院したら外来受付に『月経2日目刺激開始希望』を申し出て下さい。初回のかたは月経2日目に行う1)血液、感染症検査2)胸部レントゲン3)心電図を施行します。翌日からの受診は医師の指示に従い超音波検査があるのか、注射のみかを受付係にお申し出下さい。
(3) 卵巣刺激法(卵胞発育の促進)
一般的に採卵に先行して,卵巣刺激による卵胞発育の促進を行います。これは複数個の成熟卵を採取して,結果として胚移植可能な良好胚を得る確率を高めるのが目的であるといえる。これには大きく以下の2種類があります。
●ゴナドトロピン刺激周期
hMGまたはFSHによる卵巣刺激法です。本刺激法においては,複数の卵胞が同調して発育することにより血中エストロゲン値の急激な上昇をみるため個々の卵胞が未熟な段階でのLHサージが起こってしまう危険があります。これを回避する目的で,内因性ゴナドトロピンを抑制すべくGnRH
analogueを併用します。GnRH analogueにはagonistとantagonistとがあります。
GnRH agonistは使用開始直後は脳下垂体レベルでゴナドトロピンの分泌促進をきたしますが(flare up),やがて脳下垂体のGnRH
receptorを減少させ(down regulation),結果として内因性ゴナドトロピンの分泌を抑制します。
[具体的な治療の流れ]
月経がはじまったら、1日目より、スプレキュアを1日2回(1回につき左右の鼻に1スプレーずつ)で開始し、2日目に外来を受診してください。日曜日および祝日は、9時に外来におこし下さい。(なお、わからない場合は前日に電話でお問い合わせください。027-330-2200)
[卵巣刺激の方法]
体外受精胚移植においては、多くの卵胞の発育を強力に促進させたほうが、受精可能な成熟卵子が多数採卵可能となり、妊娠率の向上につながります。点鼻薬(スプレキュア)をhMG(排卵誘発剤;フェルティノームPやパーゴグリーンなど)と併用することにより、多数の卵子が採取可能となると同時に、内因性のゴナドトロピンを抑制することで自然に排卵してしまうことが避けられるので、採卵時期の調整が可能となります。前述した通り、通常の刺激法では、月経1日目より、点鼻薬を開始します。月経開始直後に1回(1回とは、左右の鼻腔に各1スプレイ、計2スプレイ)、寝る前に1回点鼻し、月経2日目に外来受診して下さい。刺激可能となったら、以後1日2回、すなわち１2時間毎に点鼻して下さい。
前の高温相より、点鼻薬を使用する、ロングプロトコールを適用する場合もありますので、その場合は医師の指示に従って下さい。
スプレキュアは特に指示がなければ、卵胞の成熟が確認され、切り替え日すなわちプロファシーをうつ直前)まで継続して下さい。
月経3日目から、午前、午後どちらでも結構ですので外来受診して下さい。毎日排卵誘発剤のhMG(パーゴグリーン、フェルティノームPなど)を注射します。
月経3日目と4日目：hMGの注射だけです。
月経5日目より：外来にて超音波で卵胞の個数と卵胞径を測定し、頚管粘液量と、内膜厚を併せて調べます。卵胞が十分に発育するまで、毎日、継続します。少なくとも2個以上の平均卵胞径が16mmを超えたら、hMGの注射は中止し、切り替えとなります。
点鼻薬を夜の分をもって終了とし、採卵設定時間の35時間前にhCGの注射を行います。hCG投与36時間後に排卵が起こると言われているからです。
[アンタゴニスト使用による体外受精胚移植]
アゴニスト使用周期と同じように、月経3日目から、午前、午後どちらでも結構ですので外来受診して下さい。毎日排卵誘発剤のhMG(パーゴグリーン、フェルティノームPなど)を注射します。卵胞径が13〜14mm程度),GnRH antagonistの使用を開始します。
GnRH antagonistは使用開始直後からただちに内因性ゴナドトロピン分泌を抑制します。採卵設定時間の35時間前にhCGの注射を行うほかに、スプレキュアを300〜450μgを33時間前に使用する事により排卵を起こすことも可能です。
このようにGnRH analogueを併用しつつ卵巣刺激を行うことをcontrolled ovarian hyperstimulationとよびます。
●クロミフェン(またはシクロフェニル)刺激周期
抗エストロゲン剤(クロミフェンまたはシクロフェニル)による卵巣刺激は,発育卵胞数という点からみるとゴナドトロピン刺激にくらべて劣ります。しかし,ゴナドトロビン刺激において卵巣過剰刺激症候群(OHSS)のリスクが高く,通院や経済的な負担が大きい方に使用するケースがあります。
また,ゴナドトロピン刺激に対して十分な反応を示さない症例の一部において,抗エストロゲン剤により卵胞発育が認められるものもあり,このような場合には良い適応となります。なお本刺激法においても早発性LHサージが起こりうるが、卵胞がある程度発育した時点で(通常卵胞径が13〜14mm程度)、GnRH antagonistの使用を開始し,その後ゴナドトロピン製剤による刺激に切り替える方法もあります。
●自然周期
自然周期で採卵するときには、特に指示がなければ月経10日目ごろに受診して、卵胞の発育状況をチェックします。その後のスケジュールは医師の指示に従ってください。採卵予定時刻の34〜35時間前にhCGの注射があります。たとえば、採卵時刻が午前8時なら注射は2日前の午後9〜10時となります。
自然周期の問題点として採卵前に排卵してしまうことがあります。これを防ぐために先に挙げたGnRH antagonistを使用した、自然周期採卵法があります。
自然に排卵のない方は予め外来でよく相談し、指示に従って下さい。
●採卵手術
採卵の際しては、手術室で痛み止めの坐薬と局所麻酔に静脈麻酔を併用して採卵を行います。
基本的には採卵は外来扱いで行います。この場合、採卵時間より33時間前にGnRH agonist（スプレキュア）の鼻腔内噴霧または35時間前にプロファシーの注射をする必要がありますので、プロファシーの場合は外来に注射を受けに来ていただきます。時間については医師の指示に従ってください。また、痛み止めの坐薬(喘息のある方はご使用になれませんので医師にご相談ください)を外来受診時に処方します。採卵当日は通常通り外来を受診し、卵巣の状態を超音波で診た後、待機していただきます。痛み止めの坐薬は採卵の30分前に医師の指示に従って肛門に挿入してください。採卵室で消毒をし、局所麻酔を施した後、静脈麻酔を併用して採卵します。採卵は、超音波ガイド下に、卵胞を確認しながら針を刺して、卵胞液を吸引して、卵胞液中の卵子を採取します。もし、卵胞液中にない場合は培養液で卵胞を洗います。採卵する医師と卵子係が、卵子の有無を対話しながら行います。尚、採卵により多量の出血を来した場合等に緊急に開腹手術を行う場合もあり得ますので、お含みおき下さい。採卵が終了しましたら、病室で2時間安静に横になってもらいます。その間出血もなく特に問題なければ帰宅となります。採卵翌日も卵巣をはじめ腹腔内に異常がないか超音波で確認をしますので外来受診して頂きます。
●精液採取
精液の採取は採精子室を使用していただいております。採卵開始直前に、ご主人に容器とシールをお渡ししますので、採卵中に採取しておいてください。取れましたら壁にある室内電話で担当者にお知らせ下さい、採精した精子は入り口近くにあるパスボックスに入れておいて下さい。その後は待合室で待機して下さい。どうしてもクリニックではとれないという方は医師にご相談下さい。尚、精液所見が不良な場合は再度精液採取をお願いする場合がありますので、担当医の指示に従って下さい。また、当日どうしてもご主人が来院出来ない場合、予め精子を凍結保存しておくことが出来ますので、担当医にご相談ください。
6)受精の判定
採卵翌日に受精の有無を判定します。時間の都合で受精の判定が明確に出来ない場合もあります。
●胚移植
受精して、分割した卵を胚といいます。胚移植は通常、採卵の翌々日に行います。手術室で行います。ET前は膀胱に尿を貯めてもらいます。腰を高くした体位(内診のような体勢)をとっていただきます。
子宮の入り口から、細いチューブで子宮の中に胚を戻します。このとき、チューブの子宮内膜の位置を確認するためにお腹の上から、超音波プローベをあてますが、膀胱に尿が貯まっていないと、子宮がよく描出されません。このため、もし尿のたまりが不十分で子宮がよく見えないときは、管を膀胱に挿入し、膀胱内に生理食塩水を注入させていただく場合があります。
胚移植自体は5分以内に終了します。麻酔は使用しません。移植後そのまま2時間安静にします。移植の個数は、学会で3個以内との勧告がでていますので、多数の胚が得られた場合は、至適と考えられる個数を移植し、余剰胚は凍結します。尚、卵巣が腫れすぎている場合や、内膜の状態が悪い場合は、移植を中止し、全ての胚を凍結します。また、分割卵が1つも得られなかった場合は、胚移植は中止となります。
･経筋層的胚移植(TMET)を症例により行いますが、この場合担当医の指示に従い、尿を貯める必要はありません。
●黄体ホルモン投与
判定日まで、毎日プロゲステロン剤(プロゲストンなど)を筋注します。近くの産婦人科などで注射を希望される方は、医師にご相談下さい。
●判定
胚移植の2週間後に妊娠判定を行います。月経のような出血があっても子宮外妊娠の可能性もありますので、ご自分で判断なさらずに必ず判定用の尿をもって来院ください。尿は判定当日の朝1番目の尿(早朝尿)を、10ccだけスピッツにいれて外来に持参して、外来にいらしたら受付係または看護師にお渡し下さい。尿検査で妊娠の有無を判定します。
妊娠反応が陽性の場合、採血して、血中hCGの定量を行います。黄体ホルモンの注射を継続します。1週間後に超音波を施行し、胎嚢の位置や数を確認します。
[判定が陰性の場合(妊娠しないとき)]
反応が陰性でもごくまれに子宮外妊娠などの場合もありますので、異常を感じたら直ちに受診して下さい。
1.凍結胚がある場合
高温相になったら来院し、凍績した胚を戻すための卵巣の状態をチェックします。
2.凍結胚がない場合
月経を1〜2回みたあとの高温相より次の刺激のためのチェックが可能です。続けて刺激すると、卵巣の反応が悪化し、良い結果が得られませんので月経1周期はお休みが必要です。スプレキュアは冷蔵庫に保管すれば、1年位は有効です。
判定が陽性の場合(妊娠したとき)
妊娠反応が陽性の場合、黄体ホルモンの注射を継続します。1週間後に超音波を施行し･胎嚢の位置や数を確認します。また、反応は陽性でも、流産に終わったり、子宮外妊娠になったりする場合もありますので、暫くは1週毎の受診を継続します。胎児の心臓の動きが確認できたら、黄体ホルモン剤を週1回のものに変更します。パーロデル･テルロンなどの内服をしていた方はこの時点で終了としてください。妊娠3ヵ月半ば位より、産科病医院に健診を依頼します。その後も分娩まで何かあればご相談下さい。
(4)授精胚移植の副作用、リスク
1.卵巣過剰刺激症候群:
排卵誘発剤の使用によるもので、卵巣の腫大に伴い、腹囲が増大し、腹水や胸水の貯留、循環血液量の減少と血液濃縮、乏尿、電解質異常、血液凝固能亢進と血栓塞栓症(脳梗塞など)、腎不全、呼吸不全に至る可能性があります。重症の場合入院し、血液製剤(アルブミン)点滴や腹水(胸水)穿刺(更に、濃縮し、静脈内に戻す、腹水濾過濃縮再静注法)が必要になります。場合によっては酸素吸入が必要なこともあります。
通常採卵7日目ころが、最も重症となり、以後徐々に症状は改善します。重症の場合、腎臓の血流を維持するためのドパミン製剤の持続点滴や、アルブミン製剤、抗凝固療法を行います。妊娠した場合、卵巣の腫大が長期に及ぶ事もあるため、胚移植時より重症な場合は全ての胚を凍結し、胚移植は中止します。退院が延期されることもあります。胚移植を中止した場合、卵巣がもとに戻ってから、凍結した胚を次項で述べる方法に従って解かして、移植します。
2.採卵による、出血等の危険性:
採卵は、基本的には超音波ガイド下に針で、卵巣を穿刺して、卵胞液を吸引するという方法で行いますが、予期せぬ出血の為、開腹手術、輸血が必要な例が学会で報告されています。輸血した場合、輸血後肝炎の危険性があり、肝機能検査を継続する必要があります。
3.麻酔の危険性
腰椎麻酔や局所麻酔によるショック→血圧低下、呼吸不全などの可能性があります。
4.採卵、胚移植による感染:
細菌の混入により、発熱、膿瘍形成などの可能性があります。予防のため、抗生物質の投与を全例にします。
5.多胎妊娠:
双子や三つ子の発生率は、自然妊娠より明らかに高率です。多胎妊娠による、流産、早産、妊娠中毒症の可能性があります。また、児が未熟児や低出生体重児で生まれる可能性が増大します。
6.奇形児の発生:
不妊症の場合母胎が高齢化する傾向があり、全体の発生率は自然妊娠より高くなりますが、同一母胎年齢別の比較では、自然妊娠と同等です。
(5)凍結胚解凍移植
当クリニックでは、採卵直後の胚移植数を原則として、最大3個に制限しています。胚を凍結したことによる奇形等はみられていません。凍結を導入することで、卵巣刺激や採卵の回数を減らし、侵襲を軽減できるとともに、症例によっては、子宮内膜の着床に適した時期に移植が出来たりするという、メリットもあります。移植周期は自然の排卵周期と人工的周期の2種類がありますが、現在主に人工的周期を用いています。その方法を示します。
[解凍周期の実際]
1.点鼻薬の開始:
高温相7日目前後に来院し、卵巣の状態をチェックします。異常なければ、治療周期を計画します。
2.内臓薬の服用:
内服薬(プレマリン)を処方します。胚移植の日を決定してから、細かいスケジュールを決めます。日程表を作成しお渡しするので、内服薬は担当医の指示に従って日程表の通りに内服して下さい。医師の指示をよく確認して下さい。以後指定された日に来院してください。採血と超音波による内膜の発育状況の確認を行います。薬がなくなりそうになったら各自注意して、なくなる前に早めに申し出て下さい。また、エストラダームMという張り薬を使用する場合もありますので、医師の指示をよく聞いて従ってください。
3.黄体ホルモン剤注射:
胚移植2日前より開始します。以後判定まで、毎日注射します。内服のプレマリンも継続してください。
4.解凍:
胚移植前日に外来で内膜の状況を確認後解凍します。超音波、注射があります。
5.胚移植:
外来で超音波、注射終了後、手術室で行います。胚移植は採卵周期と同様に行い、2時間安静ののち帰宅していただきます
6.外来受診:
胚移植後5日目と10日目は(採血)と超音波検査があります。移植後2週間で妊娠の判定を行います。尿の採取方法も同じです。
7.妊娠成立後:
妊娠12週まで、プレマリンの内服を継続していただきます。
8.胚の保存期間:
夫婦が離婚したり、いずれかが死亡されたりした場合は廃棄させていただくことになっております。
10.副作用:
前述のとおり凍結が原因と考えられる奇形の報告はヒトでは、ありません。ただし、凍結解凍にともなって、胚が100%戻るとは限らないこと、不可抗力により(大震災など)胚の保管に支障をきたす可能性はゼロではないことを予めおことわりさせていただきます。解凍した胚が1日おいて発育していない場合は、移植を中止します。
(6)顕微授精
体外受精胚移植による不妊治療により多くの不妊夫婦に福音がもたらされてきましたが、男性因子に関しては最近までなお、期待した成績が得られずにきました。それに対する対策として、精子を媒精させる方法の工夫などの様々な方法が試みられましたが、やはり、受精率の飛躍的向上にはつながらなかったという経緯がありました。しかし、顕微授精法の開発と普及により、この分野でも良好な受精成績が得られるようになってきました。そして、顕微授精法のなかで、特にlCSl(イクシー)は、高い受精率が得られるために、急速にひろまってきています。
[顕微授精の適応]
(1)以前の体外受和で、受精卵が全く得られなかったか、受精率が著しく低かった方
(2)精液所見が非常に悪<、通常の体外受精では、受精しないことが明白な場合
(3)泌尿器科と連携して希子を採取した切言顕微授精には次の3種類があります。
1.PZD(Partial zona disection)透明帯開孔法、
2.SUZI(Subzonal Insemination)囲卵腔内精子注入法、
3.ICSI(Intracytoplasmic sperm injection)卵細胞質内精子注入法
現在、当科では、圧倒的に受精率の高いICSlを主に行っています。これは、精子を1匹細胞質内に直接注入する方法です。この方法では、運動性が全く認められない症例や、精巣から直接採取した精子でも受精可能な場合があります。
施行にあたっては、尚、顕微授精の安全性については、顕微授精の操作そのものに由来する先天異常や奇形は臨床的に問題にならないと考えられています。ただし、男性不妊をもたらす遺伝的素因を伝播するかもしれないという可能性は否定できません。顕微授精を行うにあたって、患者さん自体は特別な処置等は行いませんので、通常の体外受精と同じです。
●回収テストICSI等の施行予定の方は予め、精子をICSlと同じ方法で調整して、実際にICSlが可能かどうか確認する回収テストを数回行うことがあります。担当医の指示に従って下さい。この結果、精子が全く回収されない場合は、泌尿器科にお願いして精巣生検を行い･精子を回収していただきます。
●泌尿器科と連携して精子を採取する場合
男性不妊の場合、症例によっては泌尿器科に精子(精液)の採取を手術的に行っていただくように依頼します。この場合の方法としては、以下のものがあります。
(ア) MESA(Microsurgical epididymal
sperm aspiration)精巣上体精子
(イ) TESE(Testicular sperm extraction)精巣内精子回収法
(ウ) 薬物のクモ瞑下腔注入による射精誘発法
MESAやTESEは、陰嚢に切開を加えて精液や精子を採取する方法です。3).の方法は、射精障害の人にワゴスチグミンという薬物を注入して、射精を促進する方法です。副作用として、頭痛、血圧上昇、吐き気などがあります。もし、3)の方法で採取できない場合は緊急にMESA等を行う場合があります。
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